Dépistage de la trisomie 21
Le dépistage est la première étape. Il s’adresse à une large population, afin de déterminer selon un protocole précis qui, dans cette population, a un risque « élevé » d’être atteint de la pathologie recherchée. Il ne s’agit pas à ce stade de savoir si les individus sont atteints de la pathologie ou non.
Le diagnostic est la deuxième étape. Il s’adresse aux individus du groupe à risque « élevé », afin de savoir qui est effectivement atteint de la pathologie et qui ne l’est pas.
La trisomie 21 (ou syndrome de Down) est la maladie chromosomique la plus fréquente à la naissance et la première cause de retard mental chez l’enfant. Elle est due à la présence d’un chromosome 21 supplémentaire dans les cellules de celui qui en est atteint.
Les individus atteints de trisomie 21 ont un retard du développement psycho moteur d’importance variable, qui ne leur permet jamais une autonome complète et qui nécessite une prise en charge spécialisée. De plus, la moitié d’entre eux sont porteurs de malformations associées (en particulier cardiaques et digestives).
Le risque de trisomie 21 augmente avec l’âge maternel : le risque est de l’ordre de 1/1000 à 30 ans, de 1/500 à 35 ans, de 1/100 à 40 ans.
Le dépistage de la trisomie 21 a pour but de détecter par différents examens dans la population des femmes enceintes celles qui auront un risque « faible » et celles qui auront un risque « élevé » que le fœtus soit atteint de trisomie 21, auxquelles une seconde étape, dite de diagnostic sera proposée.
A chacune de ces étapes, le consentement de la femme enceinte doit être recueilli après qu’elle ait été informée selon les modalités précisées dans l’article L2131-1 du Code de la Santé publique.
Le risque doit être calculé au premier trimestre de la grossesse, plus précisément entre 11 et 14 semaines d’aménorrhée en combinant la mesure de la nuque du fœtus, le dosage des « marqueurs sériques » dans le sang maternel interprété en fonction en fonction de l’âge de la grossesse et de l’âge maternel. Un taux est calculé (1/xxx). Ce taux est alors considéré soit « élevé », soit « intermédiaire », soit « faible ».
Un taux « élevé » correspond à un risque calculé supérieur à 1/50 (ex : 1/40, 1/10, …). Dans ces circonstances, il sera proposé à la femme enceinte une étape de diagnostic, c’est-à-dire un prélèvement soit de villosités choriales, soit de liquide amniotique afin d’établir le caryotype du fœtus. Elle pourra préférer au prélèvement invasif un dosage de l’ADN fœtal circulant dans la circulation maternelle.
Le risque considéré « intermédiaire » correspond à un risque calculé entre 1/51 et 1/1000 (ex : 1/100, 1/500, …). Il sera dans ce cas proposé à la femme enceinte un dosage de l’ADN fœtal circulant, afin d’affiner l’estimation du risque.
Enfin, lorsque le risque est considéré comme « faible », c’est-à-dire inférieur à 1/1000 (ex : 1/1100, 1/5000, …), la surveillance de la grossesse se poursuivra t donc normalement.
Si le dépistage n’a pas pu être effectué au premier trimestre de la grossesse, il est encore possible de doser d’autres « marqueurs sériques » dans le sang maternel entre 14 et 18 semaines d’aménorrhée. Il est aussi possible que les échographies de surveillance de la grossesse mettent en évidence une anomalie qui justifiera la proposition d’une étape de diagnostic.
Certains signes dépistés par à l’échographie, en particulier notamment une épaisseur de nuque mesurée au-dessus de 3,5 mm au premier trimestre, sont considérés comme de possibles marqueurs de risque d’anomalie chromosomique. Dans ce cas, un prélèvement invasif pourra être proposé d’emblée, quels que soient les résultats des éventuels tests de dépistage réalisés auparavant.
Heureusement, parmi les femmes dont le risque est considéré comme « élevé », la grande majorité porte un fœtus qui n’est finalement pas atteint de trisomie 21. Inversement, dans de très rares cas, il est possible qu’un enfant soit atteint de trisomie 21 alors que le risque était considéré comme « intermédiaire » ou « faible ».
Le diagnostic de certitude repose sur l’analyse du caryotype (des chromosomes) du fœtus. Cette analyse nécessite le prélèvement de cellules du fœtus, soit situées dans le placenta (biopsie de trophoblaste), soit dans le liquide amniotique (amniocentèse), après consentement de la femme enceinte.
Le résultat est disponible en quelques jours à l’hôpital Necker – Enfants malades (2 jours pour le placenta, 7 à 10 jours pour le liquide amniotique).
Il est maintenant possible d’effectuer le dépistage de la trisomie 21 (et de certaines autres anomalies chromosomiques) à partir d’une prise de sang de la mère (à ne pas confondre avec les marqueurs sériques maternels).
Il s’agit de doser l’ADN fœtal circulant (ADNfc) dans le sang maternel. Lorsque le fœtus est atteint de trisomie 21, l’ADN du chromosome 21 est surreprésenté dans le sang maternel, et les techniques d’amplification de l’ADN permettent d’objectiver cette surreprésentation. Cette technique permet de détecter 99 % des trisomies 21 chez les femmes à risque élevé. Lorsque ce test est positif, il doit cependant être confirmé par un prélèvement invasif (biopsie de trophoblaste ou amniocentèse) fœtal en raison du risque de faux-positif.
Ce test ne s’adresse pas à toutes les femmes enceintes. Il est pris en charge par l’Assurance maladie dans des indications précises :
- Après la première étape de calcul du risque de trisomie 21, si celui-ci est intermédiaire (compris entre 1/51 et 1/1000) (ou élevé, selon le choix de la femme enceinte)
- Grossesse multiple
- Antécédent de grossesse avec trisomie 21
- Parent porteur d’une translocation robertsonnienne (anomalie chromosomique présente à l’état équilibré chez le parent et à risque de transmission déséquilibrée chez le fœtus) impliquant un chromosome 21 (selon conseil génétique)
En revanche, ce test n’est pas indiqué en cas de découverte d’un signe échographique, notamment une clarté nucale supérieure à 3,5 mm.
Ce test permet de détecter plus de 99 % des fœtus trisomiques 21 pour un taux de faux positifs de 0,1 %.
La plupart des laboratoires qui effectuent ce test étudient dans le même temps les chromosomes 13 et 18. Le taux de détection est moindre (95 à 96 % pour un taux de faux positifs un peu supérieur).
Biopsie de trophoblaste, amniocentèse, caryotype
Le prélèvement de villosités choriales (PVC, encore appelé biopsie de trophoblaste) est un prélèvement d’un petit échantillon du placenta dans l’utérus. Ce geste peut être réalisé à partir de 11-12 semaines d’aménorrhée.
Le placenta est constitué de cellules d’origine fœtale qu’il est possible d’analyser pour rechercher des maladies chromosomiques ou des maladies génétiques.
Le prélèvement se fait par une ponction à travers la paroi abdominale maternelle (voie haute).
Avant le geste, le consentement de la femme enceinte au prélèvement et aux analyses est recueilli. Une échographie est effectuée afin de repérer le placenta, d’éventuelles difficultés et de choisir l’installation optimale pour le prélèvement. Le prélèvement se fait dans des conditions d’asepsie chirurgicale. Après une désinfection de la peau, une aiguille est introduite sous contrôle échographique permanent jusque dans le placenta. Une fois l’aiguille en place des petits mouvements d’aller-retour sont effectués. Parfois, une pince très fine est utilisée plutôt qu’une aiguille. La ponction peut paraître impressionnante, mais n’est pas plus douloureuse qu’une prise de sang. Seulement quelques milligrammes de placenta sont prélevés, sans que cela ne représente d’inconvénient pour le fœtus. Le geste dure environ 3 minutes. Il n’y a pas de risque de piqûre du fœtus puisque l’aiguille ou la pince ne rentrent pas au contact du fœtus.
Les patientes dont le groupe sanguin est négatif reçoivent après le geste une injection pour éviter une éventuelle incompatibilité sanguine avec le fœtus.
A partir de ce fragment de placenta, différents examens pourront être effectués. Ils ne sont pas tous faits systématiquement, mais selon le contexte et selon ce que l’on recherche. La majorité des PVC sont réalisés pour établir le caryotype du fœtus. Les premiers résultats du caryotype arrivent en 48 heures, mais les résultats définitifs demandent un délai d’environ 10 jours à l’hôpital Necker – Enfants malades.
Le risque de provoquer une fausse couche par le geste du PVC est de l’ordre de 2 pour 1000 par voie haute.
Le geste est souvent suivi dans la journée par des petites douleurs à type de contractions qui cèdent rapidement au repos.
Il existe de rares circonstances dans lesquelles le placenta n’est pas accessible en vue d’un prélèvement soit en raison de sa localisation, soit en raison de l’orientation de l’utérus. Dans ces cas, le geste ne peut pas être immédiatement réalisé et sera différé.
Le placenta peut être parfois atteint en introduisant, sous contrôle échographique et après désinfection soigneuse, une fine pince par le col de l’utérus (prélèvement voie basse). En raison du risque plus élevé de provoquer une fausse couche (2%), nous l’effectuons pas en dehors de circonstances exceptionnelles au CPDPN de l’hôpital universitaire Necker.
IMPORTANT: La survenue dans les jours qui suivent le prélèvement de douleurs ou de contractions utérines qui ne cèdent pas au repos, de fièvre, de pertes vaginales anormales doit faire consulter rapidement aux urgences.
L’examen est effectué en ambulatoire : aucune hospitalisation n’est nécessaire. Il est recommandé de prendre une douche ou un bain le matin et de porter des vêtements propres. Il n’est pas nécessaire d’être à jeun. Un repos de 24 ou 48 heures est prescrit après le geste.
Les résultats sont communiqués au couple dès réception de ceux-ci.
L’amniocentèse est un prélèvement d’une petite quantité du liquide qui entoure le fœtus dans l’utérus (liquide amniotique). Ce geste peut être réalisé à partir de 15-16 semaines d’aménorrhée, et jusqu’à la fin de la grossesse.
Le liquide amniotique contient des cellules d’origine fœtale, mais aussi des substances chimiques, voire des micro-organismes en cas d’infection qu’il est possible d’analyser.
Avant le geste, le consentement de la femme enceinte au prélèvement et aux analyses est recueilli. Le prélèvement se fait dans des conditions d’asepsie chirurgicale. Une échographie est d’abord effectuée afin de repérer l’endroit où ponctionner et d’anticiper d’éventuelles difficultés. Après une désinfection de la peau, une aiguille est introduite sous contrôle échographique permanent jusque dans le liquide amniotique, à travers la paroi abdominale maternelle. Grâce au contrôle échographique permanent durant le geste, les risques de piqûre du fœtus sont très faibles, et n’ont pas de conséquence néfaste pour lui. La ponction est impressionnante, mais n’est pas plus douloureuse pour la mère qu’une prise de sang. Généralement 20 millilitres de liquide sont prélevés, parfois plus selon les examens à effectuer. Le geste dure environ 1 minute. Le liquide amniotique se reforme très rapidement et la soustraction de quelques millilitres est sans danger pour le fœtus.
Les patientes dont le groupe sanguin est négatif reçoivent après le geste une injection pour éviter une éventuelle incompatibilité sanguine avec le fœtus.
A partir de ce liquide, différents examens pourront être effectués. Ils ne sont pas touts faits systématiquement, mais selon le contexte et selon ce que l’on recherche. La majorité des amniocentèses sont réalisées pour établir le caryotype du fœtus. Les résultats du caryotype demandent un délai de l’ordre de 7 à 10 jours.
Le risque de provoquer une fausse couche par le geste de l’amniocentèse est de l’ordre de 1 pour 1000.
IMPORTANT : La survenue dans les jours qui suivent le prélèvement de douleurs ou de contractions utérines qui ne cèdent pas au repos, de fièvre, de pertes vaginales anormales doit faire consulter rapidement aux urgences.
L’examen est effectué en ambulatoire : aucune hospitalisation n’est nécessaire. Il est recommandé de prendre une douche ou un bain le matin et de porter des habits propres. Il n’est pas nécessaire d’être à jeun. Un repos de 24 ou 48 heures est prescrit après le geste.
Le caryotype est la « carte » des chromosomes de chaque individu.
Pour établir un caryotype, les cellules obtenues par un prélèvement fœtal (liquide amniotique, villosités choriales, sang fœtal) sont mises en culture, afin d’obtenir de nombreuses cellules en division. C’est un temps essentiel et une mauvaise technique peut faire échouer cette culture et rendre l’examen impossible. Dans ce cas, heureusement rare (1 fois sur 1000), un nouveau prélèvement est nécessaire.
Lorsque les cellules sont assez nombreuses, le biologiste bloque leurs divisions et analyse le nombre et la structure de chacun des chromosomes contenus dans les noyaux.
Il est possible de détecter :
- des anomalies du nombre des chromosomes, dont la plus connue est la trisomie 21 dans laquelle il existe un troisième chromosome 21. Mais il existe aussi des maladies par absence d’un chromosome,
- des anomalies de la structure des chromosomes. Ces anomalies de structure peuvent aboutir à la présence en excès, ou au contraire, au défaut d’un fragment de chromosome.
Les techniques conventionnelles permettent de diagnostiquer la plupart des anomalies chromosomiques. Les sources d’erreur concernent certaines anomalies fines (et rares) qui peuvent passer inaperçues et la pousse de cellules maternelles à la place des cellules fœtales lors de la culture.
A l’hôpital Necker – Enfants malades, l’analyse des chromosomes se fait dorénavant par une technique moléculaire appelée CGH-array qui permet de détecter de très petits déséquilibres des chromosomes, invisibles avec les techniques habituelles.
Chromosomique ou génétique ?
Les chromosomes contiennent des milliers gènes qui sont porteurs de notre hérédité. Il est important de bien différencier ce qui est chromosomique (et le plus souvent visible sur le caryotype) de ce qui est génétique (invisible sur le caryotype et nécessitant des techniques de diagnostiques particulières).
Chaque individu compte normalement 46 chromosomes, répartis par paire, soit 23 paires. L’une de ces paires comporte les chromosomes sexuels (deux chromosomes « X » chez les femmes, un chromosome « X » et un chromosome « Y » chez les hommes) appelés gonosomes. Les autres chromosomes sont appelés autosomes.
Une maladie chromosomique est une maladie due à la présence en excès ou, au contraire, à l’absence d’un chromosome ou d’un fragment de chromosome. Il existe de nombreuses maladies chromosomiques, mais la plus connue et la plus fréquente est la trisomie 21 ou « mongolisme ».
Une maladie génétique est une maladie qui touche un gène. Les gènes sont contenus dans les chromosomes et sont en double copie. Les chromosomes portent environ 20 000 gènes chez l’humain. Parmi ceux-ci, plusieurs sont mutés chez chaque individu sans que, dans la plupart des cas, cela ne génère de conséquence.
Dans une maladie génétique, lorsque, selon les cas, l’une ou les deux copies du gène sont mutées, l’individu sera malade. Une même mutation peut s’exprimer et avoir des conséquences différentes d’un individu à l’autre. On parle d’expressivité et de pénétrance variable de la maladie génétique.
Une maladie génétique peut être héritée de ses parents même si eux-mêmes ne sont pas atteints. Elle peut aussi survenir sans qu’elle ait été transmise par les parents. On parle alors de la maladie survenue « de novo ».
On ne peut rechercher une maladie génétique que si l’on sait précisément quel gène est touché et de quelle façon il est atteint. Il est impossible à ce jour de vérifier tous les gènes car nous ne disposons pas de techniques suffisamment puissantes.
Interruption médicale de grossesse et soins palliatifs néonataux
Lorsqu’il existe une « forte probabilité que l’enfant à naître soit atteint d’une affection d’une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic » ou que » la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme » (article L2213-1 du Code de la Santé publique), la grossesse peut être interrompue » à toute époque » « si la femme enceinte en fait la demande » (article R2131-18 du CSP).
Si la femme enceinte en a fait la demande, c’est aux médecins du CPDPN, après discussion pluridisciplinaire, que revient la charge d’établir l’attestation que le fœtus est atteint d’une pathologie grave et incurable,.
Lorsqu’une interruption médicale de grossesse est décidée, elle peut selon la demande de la femme, la pathologie et la nécessité d’examens complémentaires être effectuée à la Maternité de l’hôpital Necker – Enfants malades, ou dans sa maternité d’origine.
Lorsqu’il existe une pathologie grave et incurable, le couple peut aussi ne pas souhaiter d’interruption de la grossesse. Dans ce cas, la prise en charge sera discutée avec l’équipe obstétricale (qui surveille la grossesse et l’accouchement) et l’équipe de néonatologie (qui prend en charge le nouveau-né), notamment les soins qui doivent être apportés au nouveau-né, allant d’une prise en charge active (notamment chirurgicale) aux soins palliatifs d’accompagnement. Cette prise en charge respecte les critères éthiques, notamment le refus d’une « obstination déraisonnable » si les soins demandés ne vont pas dans l’intérêt du nouveau-né.
Poursuite de la grossesse
Toutes les malformations détectées chez le fœtus ne relèvent pas d’une interruption de grossesse. Beaucoup d’entre elles peuvent être prises en charge après la naissance, et le nouveau-né peut être surveillé, traité ou opéré.
Cependant, certaines de ces malformations détectées chez le fœtus nécessitent un environnement spécifique pour l’accueillir à sa naissance.
Dans ces circonstances, la patiente est orientée vers une maternité en mesure d’assurer à la fois la surveillance prénatale, l’accouchement et la prise en charge post natale (en général l’hôpital Necker qui dispose à la fois d’une Maternité et des services de néonatologie, de chirurgie viscérale, de cardiologie, de chirurgie cardiaque, de neurochirurgie, etc …).
La surveillance porte à la fois sur l’évolution de la pathologie fœtale et sur l’état maternel, notamment sur d’éventuelles répercussions de la pathologie fœtale.
Il peut être choisi de provoquer l’accouchement pour prévenir l’aggravation de l’état du fœtus, ou à proximité du terme, pour organiser l’accueil du nouveau-né avec les équipes pédiatriques.
Des traitements peuvent être entrepris avant la naissance: le fœtus est ainsi traité dans l’utérus de sa mère. Il peut s’agir selon les cas de transfusion sanguine, de pose de drains, de pose d’obturateur trachéal (appelé plug), du traitement par laser des complications de certaines grossesses gémellaires, de dilatation de gros vaisseaux cardiaques ou encore d’autres interventions plus complexes. Il s’agit d’un domaine en plein développement, et la Maternité de l’hôpital Necker – Enfants malades y participe activement.
Echographie
L’échographie est un examen qui complète l’examen clinique de l’Obstétricien. Elle permet de confirmer l’âge de la grossesse, surveiller le développement du fœtus et, parfois, de dépister une anomalie chez le fœtus ou des complications de la grossesse.
L’échographie ne permet pas de « voir » directement le fœtus. Ce n’est pas un appareil photo, ni une caméra. L’image du fœtus obtenue par échographie est une image virtuelle, qui provient du traitement informatique de la propagation dans les tissus maternels des ultra-sons émis et recueillis par la sonde d’échographie. L’image du fœtus peut être obtenue soit à travers la paroi abdominale maternelle, soit à travers sa paroi vaginale.
L’examen échographique comprend plusieurs temps qui sont généralement confondus. L’examen échographique étudie la morphologie du fœtus, c’est à dire sa forme extérieure et différents organes internes. Elle permet également de voir le fonctionnement de certains d’entre eux, comme le cœur. L’examen échographique comprend également la prise de mesures qui renseigneront sur la croissance du fœtus. Le placenta, le cordon ombilical et le liquide amniotique seront également examinés. Enfin l’examen pourra être complété par l’étude de la circulation sanguine au niveau des artères et veines qui permettent l’alimentation du fœtus (Doppler).
Aucune échographie n’est obligatoire, mais 3 échographies sont conseillées pour une grossesse qui évolue normalement. Depuis 1994, l’Assurance maladie rembourse ces 3 échographies. La femme enceinte peut demander au médecin ou à la sage-femme que ne soit pas effectuée de recherche de malformation chez le fœtus.
Ce nombre de 3 est suffisant pour la très grande majorité des grossesses, à condition que celles-ci soient effectuées au bon moment. Plus d’échographies peuvent être nécessaires, lorsqu’une anomalie est suspectée, ou pour surveiller l’évolution d’une situation pathologique, ou susceptible de le devenir. Mais la multiplication du nombre d’échographies n’apporte pas plus de chances de dépister une anomalie.
En principe une échographie à chaque trimestre. La première doit être réalisée entre 11 et 14 SA (semaines d’aménorrhée, c’est à dire depuis le premier jour des dernières règles), sauf circonstances particulières, malgré l’impatience légitime des parents de voir leur futur enfant. La deuxième se fera vers 20 – 24 SA et la troisième vers 30-34 SA.
Comme tous les examens en médecine, l’échographie n’est pas parfaite et il peut se produire qu’une anomalie, pourtant bien présente ne soit pas détectée par l’examen, même si celui-ci est parfaitement réalisé. Toutes les malformations ne sont pas détectables en échographie. Certaines anomalies, comme des maladies génétiques ou la trisomie 21, ne s’accompagnent pas forcément d’une anomalie détectable à l’échographie. D’autres anomalies ou handicaps ne se révèlent qu’après la naissance et ne peuvent donc pas être diagnostiqués pendant la grossesse. Certains fœtus sont porteurs de maladies rares qui ne sont pas diagnostiquées pendant la grossesse malgré tous les soins qui pourront avoir été pratiqués.
Parfois les conditions de l’examen ne permettent pas de visualiser correctement l’une ou l’autre partie du fœtus. L’échographiste recommandera alors d’effectuer un contrôle un peu plus tard.
Parfois encore un doute peut survenir au cours de l’examen alors que l’enfant est bien portant. L’échographiste pourra alors proposer un contrôle un peu plus tard, ou de demander un avis à un confrère membre d’un Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal. Ces signes peuvent parfois amener à effectuer d’autres examens comme une amniocentèse.
Enfin, certaines anomalies demanderont une surveillance et/ou une prise en charge particulière à la naissance. Parfois, la gravité sera telle qu’une interruption de la grossesse pourra être évoquée après une concertation entre les différents médecins impliqués dans le diagnostic et la prise en charge et les parents.
Dans le compte rendu, une mention de type « structure d’aspect habituel » signifie que cette structure a été visualisée et a paru normale à l’examinateur. Cependant, comme pour tout dépistage, des faux négatifs sont possibles : une structure considérée comme vue et normale à l’échographie peut s’avérer en réalité absente ou anormale.
Dans la majorité des cas, les enfants sont trop jeunes et ne font pas la relation entre l’image sur l’écran et le futur bébé dont on lui parle. De plus, ils ne sont attentifs que quelques minutes. Ils demandent alors une attention qui détourne l’échographiste (et les parents) de l’examen au détriment de la qualité de celui-ci.