Un nouveau traitement d’immunothérapie a permis de retarder l’apparition du diabète de type 1 chez des jeunes patients à très haut risque

Un nouveau traitement d’immunothérapie a permis de retarder l’apparition du diabète de type 1 chez des jeunes patients à très haut risque

La recherche concernant la prise en charge des patients avec un diabète de type 1 a encore fait un pas en avant. Le 9 juin dernier, le New England Journal of Medecine a publié un article (An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes) relatif à une étude portée par le « consortium de diabétologie pédiatrique TriaNet » aux Etats-Unis. Cet article montre que les anticorps anti-CD3 pouvaient prévenir la maladie chez les patients à haut risque.

Cette stratégie est l’application directe de travaux expérimentaux et cliniques menés depuis plus de 25 ans par deux immunologistes de l’Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP, les Pr Lucienne Chatenoud et Jean-François Bach. Les résultats de l’étude publiée dans le NEJM ont été présentés lors du dernier congrès de l’association des diabétologues américains (American Diabetes Association, ADA) à San Francisco.

 

Le diabète insulinodépendant (diabète de type 1) est une maladie auto-immune due à la destruction des cellules bêta du pancréas qui produisent l’insuline par des cellules lymphocytaires T activées. La maladie touche le plus souvent des enfants ou de jeunes adultes. Sa fréquence a considérablement augmenté au cours de ces 20 dernières années, surtout chez le très jeune enfant. Cette maladie est diagnostiquée chaque année chez 2 300 jeunes patients en France. Le service d’Endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatriques de l’Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP reçoit près de 65 nouveaux cas d’enfants par an qui présentent un diabète de type 1.

L’équipe Inserm de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP travaillant sur l’auto-immunité avait montré en 1994 qu’il était possible d’arrêter la progression du diabète de type 1 dans un modèle expérimental, la souris non-obèse diabétique ou NOD (génétiquement prédisposée à développer la maladie spontanément entre 4 et 6 mois d’âge), grâce à un traitement de 5 jours consécutifs par un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule CD3 connue pour jouer un rôle central dans la signalisation du récepteur des cellules lymphocytaires T pour l’antigène.

Fait remarquable, l’effet du traitement était définitif : la grande majorité des souris guérissaient du diabète après seulement une semaine de traitement jusqu’à la fin de leur vie. Ces résultats ont été largement confirmés par les travaux ultérieurs de l’équipe de l’hôpital Necker et par d’autres équipes. Des travaux complémentaires ont précisé le mode d’action de l’anticorps. Il y a, en quelque sorte, une reprogrammation du système immunitaire qui restaure la tolérance au soi, c’est-à-dire qui corrige l’auto-immunité anti-cellule bêta sans modifier les autres paramètres de l’immunité. Ce résultat est important car l’anticorps anti-CD3 s’est révélé être le seul produit susceptible d’agir pendant de longs mois sans effets secondaires.

Au début des années 2000, les premiers essais cliniques chez l’homme ont débuté. Deux essais de phase II furent réalisés, l’un aux États-Unis et l’autre en Europe sous l’égide du Pr Lucienne Chatenoud du Service d’Immunologie Biologique de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP qui anime également une équipe de L’INEM (Institut Necker-Enfants Malades). Ces études, toutes deux publiées dans le New England Journal of Médicine, montrèrent que la stratégie décrite chez la souris pouvait être utilisée avec succès chez les patients dans un pourcentage élevé de cas, dans la mesure où le traitement était appliqué dans les semaines suivant l’apparition du diabète. Un minimum d’effets secondaires étaient observés, liés à la production de cytokines secondaire à l’administration de l’anticorps.

Le protocole de l’étude publiée début juin dans le NEJM a consisté à administrer l’anticorps anti-CD3 dans les mêmes conditions que celles réalisées au début du diabète, comme cela vient d’être décrit. La différence essentielle est que le traitement fut appliqué non pas chez des sujets déjà diabétiques traités par insuline, mais chez les sujets appartenant à une famille de diabétiques à haut risque de développer la maladie (l’hyperglycémie) et de nécessiter un traitement par insuline. De façon remarquable, l’apparition du diabète fut beaucoup moins fréquente de façon statistiquement hautement significative dans le groupe traité par l’anticorps par rapport au groupe témoin. Fait notable, l’effet était d’autant plus net que l’anticorps était administré à un stade relativement avancé de la maladie préclinique suggérant qu’une certaine activation des cellules lymphocytaires T, telle qu’elle existe dans les années précédant la survenue de la maladie, était nécessaire à l’action de l’anticorps. Une observation qui corrobore complètement les résultats obtenus à l’Hôpital Necker. L’ensemble des études conduites ont aujourd’hui abouti au traitement de plus de 800 malades avec l’anticorps anti-CD3 avec une efficacité réelle et sans effets secondaires notables avec un recul de 7 à 10 ans.

« Les résultats de cette étude ouvrent la porte d’une nouvelle approche du traitement du diabète de type 1 avec la possibilité d’une véritable prévention. Il faut bien sûr identifier les sujets à risque avant d’administrer le traitement. Cela est tout à fait possible par des tests très simples de sérologie permettant de détecter les autoanticorps contre les cellules bêta des îlots de Langerhans. De grands programmes de prédiction sont déjà en cours dans de nombreux pays à très grande échelle », explique le Pr Chatenoud.

Il sera donc assez facile d’identifier les sujets à risque et de leur proposer le traitement. Ainsi pourra être retardée voire évitée la survenue d’une maladie invalidante, certes efficacement traitée par l’insulinothérapie mais dont les effets secondaires à long terme sont importants. Il apparaît clairement que si le diabète pouvait être maintenu sous contrôle, la vie quotidienne et les effets secondaires du traitement par insuline chez les enfants et les jeunes adultes seraient transformés.

Le Pr Chatenoud ajoute : « En montrant que non seulement la maladie peut être arrêtée par l’anticorps anti-CD3, mais aussi prévenue en appliquant le traitement de deux à cinq ans avant le début de la maladie, ces travaux constituent une avancée majeure dans la prise en charge du diabète de type 1 mais aussi dans d’autres maladies auto-immunes, ce qui était jusqu’à maintenant totalement inaccessible. »

En savoir plus :

voir le sujet sur France TV Info avec l’interview du Pr Chatenoud – Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP

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